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问药“大流行”

来源:《看世界》 编辑:阿树 时间:2020-06-07

3月16日,北京,工作人员在展示新型冠状病毒灭活疫苗样品

病毒如疾风骤雨,来得毫无征兆,去得无影无踪,留给人类的,往往是茫然无措。短兵相接的时间里,药物研发还没起步,就不得不宣告终止。SARS、MERS、埃博拉病毒流行期间,莫不如此。

跟流行病的博弈,最大的挑战是以最快的方式找到最好的方法,测试临床效果。但悖论也在于此,一款药物的研发周期往往长达十多年,其间伴随着大量的资金投入。而一款疫苗通常需要18个月才能上市,等待的代价十分高昂。

新冠病毒肺炎大流行已持续数月,多国科学家警告,新冠病毒将不会在短期内被消灭,其引发的流行病可能持续一两年。

这时候,能否拦路阻击新冠病毒,成了一个全球性的命题。

真正威胁

20世纪,在攻克细菌的过程中,人类取得了某种意义上的胜利。尽管细菌还在进化,还会产生耐药性,但现有的医疗水平已经可以做到有力的压制,使其不会很快卷土重来。

真菌会给人类造成最大的威胁吗?不太可能。目前医学已证实,真菌对温血宿主的适应性不强。而疟疾这样由原生动物感染的疾病,受限于气候与地理环境,很难成为全球性的威胁。

2018年,约翰斯·霍普金斯大学的一个团队发布报告《大流行病病原体的特征》。报告采访了120多名专家,并得出结论:真正的威胁来自病毒。

这里所说的病毒不是一般的病毒,是具有RNA基因组的病毒。它们的进化速度,远比DNA病毒要快。流感病毒和冠状病毒,都是RNA病毒。

21世纪才过去20年,事实已证明RNA病毒的“威力”。从2003年的SARS开始,我们已遭到三种恶性的冠状病毒伏击。面对“2019新型冠状病毒”引发的大流行疾病,医学界还没有现成的办法。

在已确认的众多病毒中,只有十余种抗病毒药物可应对。而且一种药物只能“针对”一种病毒。抗病毒药物的靶点很小,因此,能应对多种病毒的药物,少之又少。有些抗病毒药物,甚至不能治疗同一病毒的不同毒株。

病毒在载体中增殖的过程

冠状病毒的聚合酶顶部还有一种小小的蛋白,专门负责检查工作,就像机器的自动校对程序。

病毒不像细菌,没有生命,不能单独行事,要配合宿主的细胞机制,才能繁殖。入侵细胞后,病毒操纵宿主,把宿主当作“蛋白质工厂”。生产出来的蛋白质,有的用于复制基因组,有的用于复制包膜—病毒的外衣。这些成分经过重组,形成成千上万个新病毒。它们破蛹而出,入侵其他细胞,或者随着喷嚏扬帆起航。

病毒的活动部件很少,外界很难实现精准打击。如果是细菌,有抗生素可干扰形成细菌细胞壁的蛋白质,让细菌死亡,但病毒没有细胞壁;抗生素还可以干扰对细菌新陈代谢起關键作用的酶,但病毒没有新陈代谢,也没有这种酶。同时,病毒变异很快,很容易就产生耐药性。

抗病毒药物研发一直面临种种困难。其他一些抗体疗法也如此。抗体疗法更多针对特定的、已经遭遇过的病毒,面对新病毒无能为力。

人类束手无策了吗?

也未必。

抗病毒战线

最早的抗病毒药物诞生于19世纪60年代初,是从癌症药物中偶然发现的。科学家发现,它可以治疗疱疹病毒对角膜的感染。当然,早期抗病毒药物比较低效,毒性也强。

真正的进步,是在20世纪90年代。在研究治疗HIV的抗逆转录病毒药物时,华裔科学家何大一于1996年提出鸡尾酒疗法,通过三种或三种以上的抗病毒药物,联合治疗艾滋病,以减少单一药物的抗药性。

21世纪,基因分析和计算机建模技术的进步,为科学家开辟了真正的战线。一种阻击病毒的可行策略是,抑制病毒的蛋白酶。病毒复制时,其基本材质是蛋白质,这些蛋白质由一条长链连在一起,无法直接进行组装,需要用到一种特殊的蛋白酶将其切成小块,然后才能组装成新的病毒。

哥伦比亚大学的病理学家亚历桑德罗·查韦斯(Alejandro Chavez)正为此攻坚克难。目前,他的团队正在寻找新化合物来抑制这种蛋白酶,让病毒所需的蛋白质无法被切割,从而阻止病毒复制,同时又不干扰人体细胞。

对公众而言,病毒夺走的是生命和健康;给制药公司留下的,却是财务负担。

另一个重要的策略是,干扰病毒组装的过程。病毒要把复制的蛋白质组装在一起,才能形成新的病毒,一种被称为聚合酶的蛋白质,就派上了用场。DNA和RNA分子由核苷酸按特定次序组成,如果提供一种类似核苷酸的诱骗性物质,让病毒组装进去,就如同在火车中嵌入玩具火车的部件,有可能阻止聚合酶的运作,从而让整体的组装工程偃旗息鼓。

范德堡大学的病毒学家马克·丹尼森(Mark Denison)正是这样的先驱。不过,冠状病毒跟普通病毒不同,它不仅比一般的RNA病毒大三倍,而且它的聚合酶顶部还有一种小小的蛋白,专门负责检查工作,就像机器的自动校对程序。

在电子显微镜的观察下,多个噬菌体附着在一个细菌的细胞壁表面

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