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肿瘤免疫治疗的邡些事儿

来源:《大众健康》 编辑:郭又嘉 时间:2020-09-29

肿瘤免疫治疗有100余年的发展史。1863年,癌症起源于慢性炎症的假说首先被提出来,1893年,被称为“癌症免疫疗法之父”的美国医生成廉·科莱,意外发现细菌感染能刺激机体的免疫系统,增强机体免疫力而杀灭肿瘤,从此翻开了肿瘤免疫治疗的篇章。

近年来,肿瘤免疫治疗因其副作用小、治疗效果明显,逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向,被称为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术,并有望最终成为治愈肿瘤的重要武器。

肿瘤逃脱免疫打击的“本事”

1.免疫监视

免疫系统好似守护我们人体的军队。外界的细菌和病毒如同外来入侵的敌人,机体内部的细胞可突变为肿瘤,如同叛徒,免疫系统可以起到对外御敌、对内维稳的作用。免疫系统中的T淋巴细胞,如同特种兵部队,当发现“敌人”“叛徒”后,分化为效应T细胞与记忆T细胞。前者执行细胞的杀伤任务,而后者有超强的记忆,记录下这次任务的“目标”,当同一“目标”重复出现时,再次分化出效应T细胞,能快、准、狠地消灭目标。这就是肿瘤治疗的基本学说——肿瘤免疫监视学说。

2.免疫逃逸

但为什么我们的免疫系统会对肿瘤束手无策呢?罪魁祸首是肿瘤有免疫逃逸的本事。狡猾的肿瘤细胞,为了能在人体免疫系统的防御中活下来,采用了一些策略来逃脱。主要有下面两种策略:

第一,“伪装术”。肿瘤细胞将自己“伪装”成正常细胞,即阻止了T细胞接受肿瘤细胞表面的肿瘤抗原(肿瘤细胞的一种特异标记),使T细胞将肿瘤细胞误认为正常细胞,从而成功逃脱T细胞的“追杀”。

第二,“迷魂术”。肿瘤细胞在被T细胞识别、“认出”后,阻止了T细胞使用“武器”,即正常分泌出能够杀死肿瘤细胞的抗体,诱导T细胞逐渐步入死亡。

可见在肿瘤免疫中,最主要的参与者和执行者之一,就是T淋巴细胞。因此,依靠各种方式,激活T淋巴细胞对肿瘤的免疫反应,达到治疗肿瘤的目的,是大多数免疫疗法的主要方向。

基于T淋巴细胞的肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法、癌症疫苗。日前,三大方向研究火热,尤其是免疫检查点抑制剂,攻克的适应证正不断扩大,并逐渐从二线治疗用药向一线进发。

肿瘤免疫治疗药——检查点抑制剂

什么是免疫检查点抑制剂?

免疫检查点是在人体免疫系统中起抑制作用的分子,可防止T细胞过度激活而损伤正常组织。

免疫检查点抑制剂是针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物,可以阻断“检查点”对T细胞的抑制,恢复T细胞的杀伤功能。

目前,市场上主要的检查点抑制剂包括程序性细胞死亡蛋白受体1(PD1)和程序性细胞死亡蛋白配体1(PDL1)、靶向毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)等。

常见不良反应及应对措施有哪些?

免疫检查点抑制剂与其他抗肿瘤药物一样,在表现出明确疗效的同时,也会伴随出现各种各样与其作用机制相关的独特的不良反应,称为免疫治疗相关不良反应(irAEs)。

大多数免疫治疗相关不良反应程度较轻。除内分泌器官不良反应可长期存在外,大部分不良反应可逆转,或仅为暂时性反应。比较常见的不良反应及中位发生时间见表一及右图。

患者在首次用药时需有家属或照顾者陪护,并应遵照医嘱进行相关不良反应项目的定期监测。

过继性细胞治疗中的“明星”——CAR-T疗法

过继性免疫细胞治疗,是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者回输,从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。该疗法主要包括NK、LAK、DC、CIK、CTL、TIL、TCR-T、CAR-T等几大类。其中,CAR-T细胞治疗技术则是其中发展最迅速、处在前沿的免疫治疗方法。

CAR-T细胞治疗,是从患者体内提取T细胞后,在体外,在T细胞身上装上能够识别肿瘤细胞的一个“火眼金睛”,也就是我们说的CAR,然后成为CAR-T细胞以后,进行大量的扩增,最后把CAR-T细胞再回输给患者。目前,人們认为CAR-T细胞疗法有望治愈部分难治复发的B细胞淋巴瘤患者。

在CAR-T细胞治疗过程中也会产生多种毒副反应,最常见的是细胞因子风暴,这也是免疫细胞治疗所特有的。CAR-T细胞输注到患者体内后,免疫系统会被激活释放出大量的细胞因子。细胞因子在杀灭癌细胞过程中用力太猛,不仅伤及无辜,还伤及友军。细胞因子风暴引起的症状非常广泛,轻重不一,从轻微的感冒症状到多脏器功能衰竭均可发生。

(编辑 李君)

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